司马迁在《史记·卷八十七·李斯列传》中记载：年少时，为郡小吏。传闻这时候的李斯因为家族富裕，在当地当过一段时间掌管文书的小吏，不算什么高官，却能安然度日，不但每日都能偷得清闲，薪酬也不算低。 后来，传闻他辖下一粮仓里有妖魔作怪，李斯去查看后
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司马迁在《史记·卷八十七·李斯列传》中记载：年少时，为郡小吏。传闻这时候的李斯因为家族富裕，在当地当过一段时间掌管文书的小吏，不算什么高官，却能安然度日，不但每日都能偷得清闲，薪酬也不算低。
后来，传闻他辖下一粮仓里有妖魔作怪，李斯去查看后发现不过是一只老鼠，不过和外面的老鼠不同的是，这只老鼠肥硕壮大，似乎一点都不怕人的样子，看见李斯来了不但没有被吓跑，反而大摇大摆的在李斯面前啃食着存粮。
李斯倒也没驱赶他，不过他回忆了一番寻常遇到的老鼠，遇到人时往往被吓得仓皇逃窜，可这粮仓中的老鼠却在粮仓中过得悠然自得，不但体型肥硕，还不害怕人类，李斯顿悟这就是不同环境造成的，如果自己继续当小吏，那就一辈子只是一个小吏罢了，如果想成就一番功名，只有自己去寻求变化。
于是李斯辞去官职来到了齐国投身于荀子门下学习，后来学有所成后他并没有返回自己的家乡，反而是去了当时广纳天下贤才的秦国，根据《史记·卷八十七·李斯列传》记载：乃从荀卿学帝王之术。学已成，度楚王不足事，而六国皆弱，无可为建功者，欲西入秦。
刚入咸阳不久，因为李斯的学问，他又是荀子的门下弟子，很快便被当时的秦国丞相吕不韦重用，得到了直面秦王嬴政的机会，借此，他向秦王说：现在秦国力量强大，大王贤德，消灭六国如同扫除灶上的灰尘那样容易，现在是完成帝业，统一天下的最好时机，千万不能错过。
为了实现这个目标，李斯向秦王献计，据《史记·卷八十七·李斯列传》记载：不肯者利剑刺之，离其君臣之计，秦王乃使良将随其后。因此，李斯也受到了秦王的赏识，不多时便被提拔为长吏。
后来秦始皇统一六国，李斯也官居丞相，由于这些年的功绩和当初劝谏秦始皇统一六国的谏言，其在朝中的地位稳固，其子嗣也因此受到重用，据《史记·卷八十七·李斯列传》记载：斯长男由为三川守，诸男皆尚秦公主，女悉嫁秦诸公子。
不过李斯虽然是荀子门生，因为其是小吏出身，李斯和商鞅一样是法家学派的坚实拥护者，因此李斯在理政时也常常遵循法家经典，不过法家适合打天下，秦国统一六国的道路中处处有法家的影子，却不适合治天下，因为法律过于严谨的话，不但起不到维护社会的作用，反而会影响民众生活。
为此秦始皇也发现了法家的弊端，因此选择了儒家的公子扶苏来作为自己的继承人，以求更适合治国的儒家思想来维系自己‘万世一统’的幻想，不过公元前210年时，秦始皇突然在沙丘暴毙，让丞相李斯来传达继承人的诏书。
早些年间，公子扶苏曾与宦官赵高有过矛盾，因此赵高并不希望扶苏进位，因此赵高找到李斯密谋，称扶苏是坚定地儒家思想拥护者，而赵高所研习的法家却从思想根本与扶苏的儒家对立，因此只要扶苏即位，李斯便只能辞官归隐。
不愿意放弃权利的李斯爽快的答应了赵高的要求，背叛了秦始皇的遗命与赵高联手篡改诏书，立秦始皇幼子胡亥即位，不过扶苏虽然不喜欢李斯，那也不代表胡亥就喜欢李斯，胡亥看重的是赵高。
最初，赵高和李斯是一条船上的蚂蚱，赵高就借用李斯手中的特权铲除异己，慢慢攫取李斯的权力，直到最后李斯仅有丞相的空名，却没有丞相的权力，后知后觉的李斯为了夺回权力，向胡亥上书请求加强皇权，削减宦官权力，没想到却被赵高诬陷谋反成功。
在狱中，李斯被赵高严刑逼供，为了保护自己儿子李由，最终被迫承认了自己一人谋反的罪名，《史记·卷八十七·李斯列传》记载李斯被腰斩时终于看清了秦朝的衰亡，高呼：今反者已有天下之半矣，而心尚未寤也，而以赵高为佐，吾必见寇至咸阳，麇鹿游于朝也。
李斯死后不久，儿子李由在雍丘与项羽刘邦大战后战败，被起义军斩于雍丘，没过多久，公元前206年10月刘邦率领的起义军率先攻入咸阳，秦三世嬴子婴向刘邦投降，一月后，项羽攻入咸阳，纵火屠城，正应了李斯那句：寇至咸阳，麇鹿游于朝也。
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