史载杨坚出自关中高门弘农杨氏，是东汉太尉杨震十四世孙，其四世祖杨元寿被北魏任命为武川镇司马，其父杨忠跟随北周文帝宇文泰起义关西，因功赐姓普六茹氏，官至柱国、大司空，封随国公。死后追赠太保，谥号桓。不过据陈寅恪的考证，杨坚家族可能是山东寒族，其弘农杨氏的身份应出于伪托；而所谓杨元寿留镇武川亦是宇文泰为笼络部下感情而虚构之事。日本学者布目潮沨则认为杨坚家族并非汉族。
天和三年（568年）杨忠死后，杨坚承袭父爵。他有“身在帝王边，如同伴虎眠”之感。齐王宇文宪曾对武帝宇文邕说：“普六茹坚相貌非常，臣每见之，不觉自失，恐非人下，请早除之。”本来宇文邕对杨坚早存疑心，听宇文宪说后，疑心更重。
但是否立即剪除杨坚还犹豫不定，于是便问计于钱伯下大夫来和，来和也说杨坚不凡，但暗中想给自己留条后路。便谎称："杨坚这人是可靠的，如果皇上让他做将军，带兵攻打陈国，那就没有攻不下的城防。"为杨坚避免了一场杀身之祸。
宇文邕还是放心不下，暗里又派人请相士赵昭偷偷为杨坚看相。赵昭与杨坚友善，当着宇文邕之面佯装观察杨坚脸庞，然后毫不在意地说："皇上，请不必多虑，杨坚的相貌极其平常，无大富大资可言，最多不过是个大将军罢了。"又使杨坚度过了一次险关。
这时，内史王轨又劝谏宇文邕说："杨坚貌有反相"。言下之意是要及早除掉杨坚。因为宇文邕对相士赵昭的结论相信无疑了，便不悦地说："要是真的天命所定，那有什么办法啊？"使杨坚再次化险为夷。
宇文邕死后，其子宇文赟即位。杨坚的长女杨丽华被封为皇后，杨坚又晋升为柱国大将军、大司马。
宇文赟对杨坚的疑心更大，他曾直言不讳地对杨皇后说过："我一定要消灭你们全家"。并命内侍在皇宫埋伏杀手，再三叮嘱说：“只要杨坚有一点无礼声色，即杀之！”然后他把杨坚召进皇宫，议论政事。杨坚几经化险为夷，心中早有准备，不管宇文赟怎样激，怎样蛮，怎样讲，杨坚都神色自若，宇文赟无杀机可乘。
最后，杨坚想出了"两全"之策，通过内史上大夫郑译向宇文赟透露出自己久有出藩之意。这正合宇文赟的心意，当即任命他为亳州总管。这样宇文赟放心了，杨坚也安心了。
杨坚将任亳州总管时，庞晃劝他就此起兵，建立帝王之业，杨坚握着庞晃的手说：“时机还不成熟啊。”至此，杨坚取周自代的愿望溢于言表。
宇文赟是皇家世袭之君，不问朝政，沉溺酒色，满朝文臣武将敢怒而不敢言。
宇文赟不但不听忠臣劝告，反而觉得这皇帝当得太不称心如意。他终于想出了一个逍遥自在的法招，将皇帝让给年仅6岁的儿子。自称天元皇帝，住在后宫，终日与嫔妃宫女们吃喝玩乐，荒淫无度的生活使他年仅22岁就丧命了。
宇文阐（周静帝）即位，任命杨坚为丞相。周静帝即位时才7岁，还是个不懂事的小孩，所以杨坚就在郑译和刘昉的帮助下以外戚身份就控制了北周的朝政。杨坚当上丞相以后就开始了篡夺北周大权的计划，先是骗北周宗室五王赵王宇文招、陈王宇文纯、越王宇文盛、代王宇文达、滕王宇文逌到长安，雍州牧毕王宇文贤及赵、陈等五王一起被杨坚杀掉，杨坚又任用韦孝宽出兵打败了尉迟迥，消灭了对自己有威胁的政敌。
大定元年（581年）二月甲子日，北周静帝以杨坚众望有归下诏宣布禅让。杨坚三让而受天命，自相府常服入宫，备礼即皇帝位于临光殿，定国号为“隋”，改元开皇，宣布大赦天下。
杨坚平定叛乱之后，统一天下的对手只剩下南方的陈朝和位于江陵一隅之地的西梁。开皇七年九月十九辛卯日（587年10月26日），废西梁后主萧琮，西梁亡。开皇八年（588年），杨坚以杨广出六合、杨俊出襄阳、杨素带领水军出永安，共五十一万八千大军，三路大军伐陈。八年十二月杨素沿长江击破陈的沿江守军，顺流而东。但因为施文卿、沈客卿等扣留告急文书，导致陈朝无法把大军从建康调出。
开皇九年正月二十甲申日（589年2月10日），陈将任忠引韩擒虎攻入建康城，捉住陈叔宝，陈朝灭亡。
不久，各地陈军或受陈后主号令投降、或抵抗隋军而被消灭，只有岭南地区受冼夫人保境据守。
开皇十年（590年）八月，隋派使臣韦洸等人安抚岭南，冼夫人率众迎接隋使，岭南诸州悉为隋地。至此，天下一统。
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